EuroWire , WASHINGTON : Forskere ved Massachusetts Institute of Technology har med succes syntetiseret verticillin A, en kompleks svampeforbindelse, der først blev identificeret for mere end 50 år siden og længe er anerkendt for sine kræftbekæmpende egenskaber. Denne præstation markerer den første laboratoriesyntese af forbindelsen og løser en langvarig udfordring inden for organisk kemi, som har haft begrænset videnskabelig undersøgelse af molekylet siden dets opdagelse.
Verticillin A blev oprindeligt isoleret fra svampe i begyndelsen af 1960'erne og tiltrak sig opmærksomhed på grund af sin biologiske aktivitet, herunder sin evne til at forstyrre kræftcellevækst. Trods dette tidlige løfte var forskerne ikke i stand til at reproducere forbindelsen syntetisk på grund af dens meget indviklede molekylære arkitektur. Strukturen adskiller sig kun en smule fra beslægtede svampeforbindelser, men disse subtile forskelle skabte store hindringer for at sammensætte molekylet med den præcise tredimensionelle arrangement, der kræves for dets biologiske funktion.
Det nyligt rapporterede arbejde demonstrerer, hvordan disse udfordringer blev overvundet ved hjælp af fremskridt inden for syntetisk kemi. Mohammad Movassaghi, professor i kemi ved MIT og en af hovedforfatterne af undersøgelsen, sagde, at indsatsen gav en klarere forståelse af, hvordan små strukturelle variationer dramatisk kan øge syntetisk kompleksitet. Forskerne udviklede metoder, der gjorde det muligt for dem at kontrollere den rækkefølge, hvori kemiske bindinger blev dannet, hvilket muliggjorde konstruktionen af forbindelsen efter årtiers mislykkede forsøg fra det videnskabelige samfund.
Laboratorietest af et verticillin A-derivat viste aktivitet i humane kræftceller, herunder mod diffust midtlinjegliom, en sjælden og aggressiv pædiatrisk hjernekræft. Diffust midtlinjegliom er karakteriseret ved begrænsede behandlingsmuligheder og dårlige resultater, hvilket gør det til et fokus for løbende forskning. Resultaterne blev opnået ved hjælp af dyrkede humane kræftceller og repræsenterer tidlige eksperimentelle resultater snarere end kliniske data.
Undersøgelsen blev ledet i fællesskab af Movassaghi og Jun Qi, en lektor i medicin tilknyttet Dana-Farber Cancer Institute , Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center og Harvard Medical School . Deres resultater blev offentliggjort i Journal of the American Chemical Society , et af de førende fagfællebedømte tidsskrifter inden for kemi.
Årtiers udfordring i syntesen af svampeforbindelser løst
På molekylært niveau består verticillin A af to identiske halvdele, der skal smeltes sammen for at danne en dimer med en præcis rumlig konfiguration. At opnå denne præcise justering var den centrale udfordring, der havde forhindret syntese i årtier. Ifølge forskerne kan selv mindre afvigelser i orienteringen under samlingen forstyrre forbindelsens biologiske egenskaber, hvilket gør streng kontrol over den tredimensionelle struktur afgørende.
For at imødegå dette designede teamet en 16-trins syntetisk proces, der omhyggeligt kontrollerede, hvornår og hvordan hver kemisk binding blev dannet. Forskerne ændrede den traditionelle rækkefølge af bindingsdannende reaktioner og beskyttede midlertidigt skrøbelige molekylære regioner mod at bryde i kritiske faser. Visse funktionelle grupper blev bevidst efterladt maskerede, indtil de to halvdele af molekylet var blevet forbundet med succes, hvilket sikrede, at den endelige forbindelse antog den nødvendige tredimensionelle struktur.
Timingen af kemiske reaktioner viste sig at være afgørende
Movassaghi sagde, at arbejdet understregede vigtigheden af timing i kemisk syntese. Ved at ændre rækkefølgen af nøgletrin var forskerne i stand til at styre molekylet til dets korrekte konfiguration, et resultat, der ikke var opnået tidligere. Tilgangen muliggør også skabelsen af relaterede varianter af verticillin A, som kan bruges til at studere, hvordan små kemiske ændringer påvirker biologisk aktivitet.
Med laboratoriesyntese nu etableret, kan verticillin A produceres i mængder, der er tilstrækkelige til bredere videnskabelig undersøgelse. Qi sagde, at naturlige forbindelser historisk set har spillet en betydelig rolle i lægemiddeludvikling, og adgang til syntetisk produceret verticillin A muliggør en mere detaljeret undersøgelse af, hvordan molekylet interagerer med kræftceller. Forskerne planlægger at undersøge dets egenskaber ved hjælp af integrerede tilgange, der spænder over kemi, kemisk biologi, kræftbiologi og patientfokuseret forskning, med det formål at udvide forståelsen af dets potentielle rolle inden for kræftvidenskab.
OpslagetForskere syntetiserer flygtig svampeforbindelse med potentiale for kræftforskning blev først vist på Cambridge Intelligencer .